Analyse des demandes d'autorisation de mise sur le marché par reconnaissance mutuelle et procédures décentralisées en Europe ☏ mutuelle entreprise

AFFILIATION D’UN SALARIÉ : COMMENT PROCÉDER ?
C’est à l’employeur de centraliser l’ensemble des documents nécessaires à l’affiliation de ses employés pour transmettre ensuite à l’organisme complémentaire.

Pour être affilié, un salarié doit remplir une déclaration d’affiliation à laquelle doit être jointe différents documents :

la photocopie de l’attestation de sa carte vitale et celle de chaque membre de la bénéficiant du contrat (selon les dispositions préparés au contrat santé) ;
un relevé d’identité financier ainsi qu’à de caisse d’épargne.

Il peut pourquoi pas lui être demandé, selon la nature du contrat, de joindre :
les photocopies des certificats de scolarité pour les bambins de plus de 16 ou tout dossier justifiant de situation ;
son attestation de PACS ;
son certificat de union libre ;
le certificat de radiation de son ancienne mutuelle horodaté de moins de 3 mois si le contrat santé prévoit un délai de carence.
LES MODALITÉS DE CHANGEMENT DE STATUT D’UN SALARIÉ
En de changement de réglementation socio-professionnel d’un salarié d’or sein de l’entreprise, son régime de protection sociale aussi être modifié. C’est alors à l’employeur de se charger de l’ensemble des démarches près l’organisme d’assurance complémentaire.

RADIATION D’UN SALARIÉ : COMMENT DÉCLARER CETTE MODIFICATION ?
Lorsqu’un salarié quitte son entreprise, l’adhésion en or contrat collectif santé et/ou prévoyance dont il bénéficiait est résiliée de plein droit. L’ancien employeur doit alors informer l’organisme complémentaire de ce départ selon écrit, dans plus brefs délais.

Pour clôturer le dossier santé du salarié et cesser les remboursements, le salarié remettre sa carte de troisième payant.

Selon le origine de départ de l’entreprise du salarié, l’ancien employeur peut être tenu, a l’intérieur du cadre de la portabilité des droits santé et prévoyance, de lui maintenir les garanties dont il bénéficiait au aussitôt de la rupture du contrat de travail à titre gratuit.

Eur J Clin Pharmacol. 2015; 71 (10): 1237-1244.

, , , , , , et Auteur de la correspondance

Résumé

But

Le but de cette étude est de fournir un aperçu complet des résultats des demandes d'autorisation de mise sur le marché reçues via les procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisées (MRP / DCP) et d'évaluer les déterminants de l'échec de l'octroi de licence lors des procédures de saisine CMDh.

Les méthodes

Toutes les procédures MRP / DCP associées au Groupe de coordination de la reconnaissance mutuelle et des procédures décentralisées (CMDh) depuis 2006 ont été analysées. Janvier Jusqu'en 2013 Décembre Les raisons pour lesquelles des procédures de renvoi ont été engagées ont été indiquées. De plus, une enquête auprès des sociétés pharmaceutiques a été menée pour évaluer l'incidence de l'échec des licences avant le renvoi au CMDh.

Résultats

Au cours de la période d'étude, 10 392 procédures MRP / DCP ont été achevées. Trois cent soixante-dix-sept (3,6%) ont achevé les procédures, dont 70 (19%) ont abouti à l'octroi de licences définies comme un refus ou un retrait. Les taux d'aiguillage vers le CMDh sont passés de 14,5% en 2006. En hausse de 1,6% en 2013 Parmi les références totales, 272 (72%) ont été résolues par CMSh, et les 105 restantes (28%) ont été résolues au niveau du CHMP. La plupart des renvois ont été lancés en raison d'objections au programme de développement clinique. Les questions de planification de la recherche et les objections à la preuve de l'équivalence ont probablement conduit à l'échec de la licence. On estime que 11% de toutes les procédures MRP / DCP ne sont pas autorisées avant de postuler au CMDh.

Conclusion

Bien que le nombre de procédures MRP / DCP menant à un renvoi ait diminué ces dernières années, aucune tendance temporelle spécifique n'a été observée en ce qui concerne la fréquence des expéditions qui n'entraînent pas la délivrance de licences. Une connaissance accrue au niveau de l'entreprise et de la réglementation a réduit le taux d'échec des programmes de marketing en phase avancée par le biais du MRP / DCP.

Matériel électronique supplémentaire

La version en ligne de cet article (doi: 10.1007 / s00228-015-1904-1) contient des informations supplémentaires disponibles pour les utilisateurs autorisés.

Mots clés: Procédure MRP / DCP, références CMDh, autorisation de mise sur le marché (AMM), science réglementaire, réglementation pharmaceutique

Présentation

Il existe plusieurs façons de réglementer la commercialisation des médicaments dans l'Union européenne (UE). La législation européenne a introduit la procédure centralisée en 1993 et ​​est entrée en vigueur en 1995. (1, 2). Il en résulte une autorisation de mise sur le marché (AMM) unique qui est valable dans toute l'UE. La procédure centralisée est obligatoire pour les demandes d'autorisation de mise sur le marché (AMM) de nouvelles substances actives pour le traitement du VIH / sida, du cancer, du diabète, des maladies neurodégénératives, des maladies auto-immunes et autres troubles immunitaires et des maladies virales, tous les médicaments biologiques, la thérapie innovante et les produits orphelins. Les demandes de produits ne relevant pas du champ d'application obligatoire de la procédure centralisée devraient être soumises à la procédure de reconnaissance mutuelle (MRP) ou à la procédure décentralisée (DCP) pour les demandes émanant de plusieurs États membres. En termes de volume, les procédures MRP et DCP vont au-delà de la procédure centralisée et les titulaires d'autorisations de mise sur le marché et les autorités nationales compétentes consacrent des ressources considérables aux titulaires d'autorisations de mise sur le marché utilisant les procédures MRP / DCP. Lorsqu'un MAA entraîne un échec de licence (défini comme une procédure qui n'a pas abouti à un MA), il gaspille des ressources, en particulier en ce qui concerne les échecs évitables de stade avancé. Bien que les raisons de la non-licence des produits autorisés dans le cadre de la procédure centralisée aient reçu une attention considérable, on en sait peu sur les AAM dans la procédure MRP / DCP (3,4).

Depuis 1998 1er janvier Le MRP est obligatoire pour tous les produits destinés à être commercialisés dans plusieurs États membres où l'AMM existe partout dans l'UE (5). Lors du MRP, le demandeur informe l'État membre de référence (RMS) qu'il a l'intention de commercialiser le produit dans plusieurs pays et demande à ces autres pays, appelés CMS, de reconnaître l'AMM accordée par le RMS. Le RMS doit diffuser le rapport d'évaluation, y compris le résumé approuvé des caractéristiques du produit (RCP), l'étiquetage et la notice. Si la CMS est d'accord avec l'évaluation RMS, elle doit accuser réception de la décision dans les 90 jours suivant la réception de ces documents en fournissant une AMM nationale (figure S1) (6).

Le DCP a été intégré dans la législation européenne en 2004. Il devrait en être de même lors de la demande d'autorisation de mise sur le marché dans plusieurs États membres en même temps (7). Comme le MRP, le DCP est également basé sur la reconnaissance de la première évaluation par RMS, mais il n'y a pas d'AMM préalable. Pour les procédures MRP et DCP, le résultat positif sera les autorisations de mise sur le marché nationales harmonisées accordées par les autorités nationales compétentes respectives. Dès réception d'une procédure MRP / DCP positive (c'est-à-dire que tous les CMS acceptent de fournir des AM), la procédure est terminée et l'AM nationale doit être fournie dans les 30 jours, à condition que des documents bien traduits soient soumis dans les 5 jours suivant la clôture. procédure.

Les États membres peuvent refuser de reconnaître une évaluation RMS, mais uniquement en raison du "risque grave potentiel pour la santé publique" (PSRPH). La PSRPH est définie comme «une situation dans laquelle il existe une forte probabilité que le risque grave pour la santé humaine résultant de l'utilisation proposée du médicament à usage humain affecte la santé publique» (8). Malgré des améliorations dans les lignes directrices, ce qui peut être considéré comme PSRPH n'est pas encore clair (9). Si le RMS et le CMS ne peuvent pas résoudre le désaccord sur le PSRPH, la question est renvoyée au Groupe de coordination pour la reconnaissance mutuelle et les procédures décentralisées (CMDh) en utilisant la procédure dite de l'article 29, paragraphe 1. Le CMDh travaille en créant un consensus entre les États membres. Si aucun accord n'est trouvé dans les 60 jours sur l'approbation ou le refus de l'AAM, l'affaire est renvoyée au comité des médicaments à usage humain (CHMP) conformément à l'article 29, paragraphe 4, qui rendra un avis conduisant à une décision contraignante de la Commission européenne (10).

Actuellement, les données sur l'issue de la procédure MAH / DCP sont limitées. De plus, il n'existe aucune source publique de non-conformité aux licences avant les procédures MRP / DCP. Par conséquent, cette étude vise à évaluer l'efficacité de la procédure MRP / DCP en fournissant un aperçu complet des résultats de ces approches réglementaires. Pour ce faire, nous avons étudié la fréquence et les déterminants des procédures d'expédition CMDh, ainsi que les raisons de la sous-licence pendant le MRP / DCP. Trois objectifs ont été formulés. Le premier objectif était de déterminer la fréquence des références CMDh. Le deuxième objectif était d'évaluer la relation entre les objections soulevées comme PSRPH et d'autres facteurs et les échecs de licence lors de la saisine CMDh. Le troisième objectif de cette étude était de déterminer l'incidence du refus de licence MAA via MRP / DCP avant la procédure d'envoi CMDh.

Les méthodes

Les données ont été obtenues de différentes sources. Les procédures MRP / DCP complètes exécutées depuis 2006 ont été reçues. Janvier Jusqu'en 2013 Décembre, nombre et toutes les données relatives aux procédures de l'article 29, paragraphe 1, y compris le type de procédure (c'est-à-dire DCP ou MRP), la base juridique (voir tableau S1) et le statut de prescription. à partir des statistiques et rapports disponibles sur le site du CMDh (11). Des données supplémentaires sur des produits individuels, y compris la forme pharmaceutique et le statut juridique, ont été obtenues à partir de rapports d'évaluation publics obtenus grâce à l'Index des produits de reconnaissance mutuelle (12). Les rapports de décision de la Commission au titre de l'article 29, paragraphe 4, ont été obtenus du registre des médicaments de la Commission européenne (13). Notre analyse s'est limitée aux MAA initiaux; les procédures de renouvellement et les modifications de type II n'étaient pas incluses.

Un système de notation a été développé pour classer les objections soulevées lors de la procédure CMDh (voir Tableau S2 dans les Informations complémentaires). Deux chercheurs (HE et JL) ont collecté indépendamment les contradictions; les désaccords ont été résolus par consensus. Les objections multiples ont été traitées comme des "objections multiples de catégories différentes" à moins que les problèmes ne concernent la même catégorie. L'échec de la licence a été défini comme une procédure MAA qui n'accordait pas d'AMM et comprenait des résultats CMDh négatifs, des décisions négatives de la Commission européenne ou des annulations de candidats.

MAA via MRP / DCP peut également entraîner l'échec des licences avant le renvoi CMDh. Une fois l'autorisation de mise sur le marché révoquée avant le MRP 90 (y compris les AMM déjà en place) ou la procédure DCP au 120, les informations ne seront pas publiées sur le site du CMDh et ne seront donc plus disponibles pour notre étude. Par conséquent, une étude a été menée auprès de 58 membres de la Fédération européenne des industries et associations pharmaceutiques (EFPIA) et de l'Association européenne de l'industrie pharmaceutique autonome (AESGP) pour évaluer l'incidence de l'échec des licences dans la première phase de la procédure MRP / DCP. L'Association européenne des médicaments génériques (EGA) a décliné une invitation à participer à l'enquête. L'enquête comprenait également des questions sur les effets de la PSRPH soulevés pendant le MRP / DCP.

Toutes les données ont été entrées dans la base de données et des statistiques descriptives ont été obtenues à l'aide d'IBM SPSS Statistics version 20.0.0 (IBM Corporation, 2011). La signification des variables numériques a été vérifiée à l'aide de Mann-Whitney U test (α bilatéral <5%).

Résultats

Fréquence des procédures d'orientation

Au total, 10 392 procédures MRP / DCP, 2 822 MRP et 7570 procédures DCP ont été réalisées au cours de la période d'étude (tableau). Les MF représentaient 78% des procédures et les hybrides 10%. Environ 6% des demandes ont été soumises dans leur intégralité, 4% étaient des demandes bibliographiques et les 2% restants concernaient d'autres demandes (voir le tableau S1). La plupart des MAA étaient liés à des produits pour lesquels RMS n'était autorisé que sur ordonnance.

Tableau 1

Nombre total de demandes d'autorisation de mise sur le marché et de saisines CMDh

Total, n Références, n Pourcentage Ratio de risque (IC à 95%)
Type de procédure DCP 7570 135 1,8% Un:
MRP 2822 242 8,6 pour cent 4,8 (3,9 – 5,9)
Périodeun 2010-2013 6140 70 1,1% Un:
2006-2009 4245 307 7,2% 6,3 (4,9 – 8,2)
Statut de la recette (RMS) Prescription seulement 9890 356 3,6% Un:
Sans ordonnance 502 21e 4,2% 1,2 (0,8 – 1,8)
Base juridique * Art 10.1 – Général 8120 248 3,1 pour cent Un:
Art 10.3 – Hybride 1010 29 2,9 pour cent 0,9 (0,6-1,4)
Art 8.3 – L'ensemble complet des documents 600 63 10,5 pour cent 3,4 (2,6-4,5)
Art 10a – Consommation (bibliographique) 439 29 6,6 pour cent 2,2 (1,5-3,1)
Article 10 ter – Combinaison fixe 147 8e 5,4% 1,8 (0,9 – 3,5)
Autres 56 0 0% NA

Bien que les procédures MRP aient prévalu en 2006 et 2007, il y a eu une augmentation du MRP depuis 2008. Les procédures DCP constituaient l'essentiel des procédures MAA. 377 (3,6%) procédures de renvoi au CMDh ont été engagées au cours de la période d'enquête. Au cours de la première année suivant l'introduction du DCP, davantage de procédures ont été référées par rapport à l'année la plus récente (figure). Les références de CMDh dans les procédures combinées MRP / DCP ont diminué de 14,5% en 2006. En hausse de 1,6% en 2013 Le résultat des procédures MRP était presque cinq fois plus élevé que celui de la référence pour les procédures DCP (tableau). Le transfert des autorisations de mise sur le marché sur la base d'un dossier complet et de données bibliographiques était préférable aux demandes conjointes. Il n'y avait pas de différence dans la fréquence de redirection du CMDh entre les médicaments sur ordonnance et en vente libre.

Fichier externe contenant une image, une illustration, etc.
Le nom de l'objet est 228_2015_1904_Fig1_HTML.jpg

Pourcentage de procédures qui aboutissent à une référence CMDh par an

Évaluation des facteurs déterminant l'échec de la licence via les références CMDh

Des 377 références CMDh, CMDh a trouvé un consensus sur 272 (72%) références qui ont abouti à une opinion positive sur 239 (63%) MAA et 33 (9%) MAA n'étaient pas autorisés. 29 (4%) des procédures MAA ont été ouvertes en vertu de l'article 29, paragraphe 4 (arbitrage CHMP). Parmi ceux-ci, 37 (10%) ont rejeté et 68 (18%) ont fait une recommandation positive au CHMP. Ainsi, un total de 70 (19%) MAA a conduit à l'octroi de licences. Les deux cas explicatifs mentionnés dans CMDh sont présentés dans l'encadré supplémentaire 1. La plupart des PSRPH qui ont conduit à l'initiation de la procédure de transfert CMDh étaient associés à la phase clinique (tableau). PSRPH liés à la catégorie principale avantagess'inquiéter du risque représentaient la plupart des références CMDh. Les PSRPH liés à la planification des essais cliniques et à la démonstration de l'équivalence thérapeutique et de la bioéquivalence sont plus susceptibles d'être autorisés pendant la procédure de référence que pour la référence en raison de problèmes de bénéfice / risque, de qualité ou d'incohérences réglementaires ou procédurales. Un grand nombre de catégories différentes d'objections ont été soulevées pour 88 renvois (voir le tableau S4 pour plus de détails sur les combinaisons). Le nombre de références CMDh était faible, en particulier dans la seconde moitié de la période d'étude. Aucune tendance n'a été observée concernant la fréquence relative des catégories de PSRPH auxquelles il est fait référence pour le CMDh. (Fig. Et tableau supplémentaire S3).

Tableau 2

Catégories de «Risques potentiels graves pour la santé publique» qui sont appliqués au CMDh et ne délivrent pas de licences lors des renvois au CMDh

Sous-catégories de la catégorie principaleun Total, n Aucune licence délivrée, n Pourcentage Ratio de risque (IC à 95%)
Clinique (problèmes de conception de l'étude) 64 21e 33% Un:
Clinique (équivalence) 64 21e 33% 1,0 (0,6 – 1,6)
Bioéquivalence / équivalence thérapeutique non prouvé 39 15e 38 pour cent 1,2 (0,7 – 2,0)
Bioéquivalence / équivalence thérapeutique non étudié dans le sous-groupe 25 6e 24% 0,7 (0,3-1,6)
Clinique (bénéfice-risque) 83 8e 10% 0,3 (0,1-0,6)
Données insuffisantes pour soutenir des indications positives 34 7e 21% 0,6 (0,3-1,3)
Préoccupations liées à la sécurité 19e 0 0% NA
Les avantages / risques globaux sont négatifs 18e 1 6% 0,2 (0,0 – 1,1)
Problèmes posologiques 12e 0 0% NA
La qualité 38 3 8% 0,2 (0,1-0,8)
Souci des paramètres de qualité ou de production 35 3 9% 0,3 (0,1-0,8)
Erreurs d'emballage / médicaments 3 0 0% NA
Juridique / procédural 40 2 5% 0,2 (0,0-0,6)
La formulation du SmPC suscite des inquiétudes 30 1 3% 0,1 (0,0-0,7)
Problèmes administratifs (y compris la brochure destinée aux patients / les questions SmPC) 10e 1 10% 0,3 (0,0 – 2,0)
Plusieurs contradictions de différentes catégories 88 15e 17% 0,5 (0,3-0,9)
En général 377 70 19%

Fichier externe contenant une image, une illustration, etc.
Le nom de l'objet est 228_2015_1904_Fig2_HTML.jpg

Les principales catégories d'objections au cours de l'année sont les "risques graves potentiels pour la santé publique". Un aperçu détaillé de la catégorie de conflit par sous-catégorie et des résultats de licence est fourni dans le tableau supplémentaire S3

Au cours de la procédure de renvoi, aucune association n'a été observée entre l'échec de l'autorisation et le type de substance active, la voie d'administration, le statut de prescription ou l'application MRP et DCP (tableau). Le transfert de la législation de commercialisation sur la base de toute la documentation (article 8, paragraphe 3) a conduit à un manque de licences. Les produits cardiovasculaires et les produits du système nerveux étaient les deux catégories de produits les plus couramment incluses dans les livraisons de CMDh. Les agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, le système génito-urinaire et les hormones sexuelles, par rapport aux médicaments cardiovasculaires, ont échoué. Les Pays-Bas, l'Allemagne, le Danemark, le Royaume-Uni et la Suède combinés ont agi comme RMS pour 78% de tous les renvois. Les procédures dans lesquelles les Pays-Bas ou la Suède étaient dans le RMS étaient moins susceptibles d'être des échecs de licence, tandis que les procédures dans lesquelles le Danemark était dans le RMS par rapport à tous les autres États membres avaient tendance à conduire à des échecs de licence. Une médiane de 8 (IQR 4-12) CMS a été utilisée pour chaque procédure. Les procédures menant à la procédure d'autorisation ont impliqué moins de CMS (5.5; IQR 1-9) que celles qui ont abouti à un résultat positif (8; IQR 4-23; p <0,001). Cette différence a persisté lorsque nous avons limité notre analyse aux procédures MRP ou DCP uniquement. Aucune tendance temporelle spécifique n'a été observée pour les échecs de licence.

Tableau 3

Autres facteurs contribuant à l'échec de la licence lors des procédures CMDh

Catégorie Sous-catégorie Total Impossible de délivrer des licences Pourcentage RR (IC 95%)
Type de procédure DCP 135 29 21,5 pour cent Un:
MRP 242 41 16,9 pour cent 0,8 (0,5 – 1,2)
Période 2006 86 14e 16,3 pour cent Un:
L'année 2007 93 23e 24,7% 1,6 (0,9 – 2,8)
L'année 2008 84 11e 13,1 pour cent 0,8 (0,4 – 1,7)
L'année 2009 44 5 11,4 pour cent 0,7 (0,3 – 1,8)
L'année 2010 15e 5 33,3 pour cent 2,1 (0,9 – 4,9)
2011 année 15e 4 26,7 pour cent 1,7 (0,6 – 4,4)
Année 2012 20e 2 10,0% 0,6 (0,2 – 2,5)
2013 année 20e 6e 30,0 pour cent 1,9 (0,8 – 4,2)
Statut de la recette (RMS) Prescription seulement 356 65 18,3 pour cent Un:
Sans ordonnance 21e 5 23,8 pour cent 1,3 (0,6 – 2,9)
Base légale Art 10.1 – Général 248 50 20,2 pour cent Un:
Art 8.3 – L'ensemble complet des documents 63 4 6,3 pour cent 0,3 (0,1-0,8)
Art 10.3 – Hybride 29 8e 27,6% 1,4 (0,7 – 2,6)
Art 10a – Consommation cohérente (bibliographique) 29 8e 27,6% 1,4 (0,7 – 2,6)
Art 10b – combinaison fixe 8e 0 0,0% NA
Type de substance active Petites molécules 361 68 18,8 pour cent Un:
Médicaments biologiquesun 16e 2 12,5 pour cent 0,7 (0,2 – 2,5)
Mode d'administration Oralement 264 48 18,2 pour cent Un:
Médicaments pour injection 40 4 10,0% 0,6 (0,2-1,4)
Autre systémique 30 6e 20,0 pour cent 1,8 (0,8 – 3,7)
Inhalé 16e 5 31,3 pour cent 1,7 (0,8 – 3,7)
Réel 16e 3 18,8 pour cent 1,0 (0,4 – 2,0)
Autres 11e 4 36,4 pour cent 2,0 (0,9 – 4,6)
Niveau ATC C – système cardiovasculaire 88 23e 26,1 pour cent Un:
N – système nerveux 76 17e 22,4 pour cent 0,9 (0,5-1,5)
J – Agents infectieux à usage systémique 38 4 10,5 pour cent 0,4 (0,1-1,1)
A – Voie digestive et métabolisme 34 4 11,8 pour cent 0,5 (0,2 – 1,2)
L – agents antitumoraux et immunomodulateurs 30 1 3,3 pour cent 0,1 (0,0-0,9)
R – système respiratoire 30 9e 30,0 pour cent 1,1 (0,6-2,2)
G – Le système génito-urinaire et les hormones sexuelles 29 1 3,4% 0,1 (0,0-0,9)
M est le système musculo-squelettique 21e 3 14,3 pour cent 0,5 (0,2 – 1,7)
Autres 28e 5 17,9 pour cent 0,7 (0,3-1,6)
Inconnub 3 3 100%
RMS Autres 86 22e 25,6% Un:
Les Pays-Bas 81 4 4,9 pour cent 0,2 (0,1-0,5)
Allemagne 68 9e 13,2 pour cent 0,5 (0,3-1,1)
Danemark 54 29 53,7 pour cent 2,1 (1,4 – 3,2)
Au Royaume-Uni 51 6e 11,8 pour cent 0,5 (0,2-1,1)
La Suède 37 0 0,0% NA

Échec de la délivrance de la licence avant de lancer la référence CMDh

Au total, 16 des 58 entreprises invitées (28%) ont répondu au sondage. Parmi celles-ci, quatre entreprises ont fourni deux enquêtes auprès de différents services au sein de la même entreprise, comme les soins de santé aux consommateurs et les médicaments innovants ou les soins de santé aux consommateurs et les génériques. En conséquence, 20 études individuelles ont été réalisées, avec un total de 208 procédures MRP / DCP signalées (tableau). Sur le total des procédures MRP / DCP, 174 (84%) ont achevé une AMM, tandis que 11% des références CMSh n'ont pas accordé de licences RMS (c'est-à-dire refusées ou annulées) et 10 (5%) procédures ont été référées au CMDh. Pour 20 procédures (10%), le demandeur a retiré sa demande dans un ou plusieurs États membres. La plupart des suppressions seraient dues à des causes autres que des problèmes de sécurité. Cinq répondants (25%) ont indiqué que leur entreprise avait retiré le MAA (et le MA) au moins une fois. Parmi les répondants, 21% ont déclaré que leur entreprise avait décidé de ne pas vendre le produit dans un ou plusieurs États membres en raison de l'introduction de restrictions d'utilisation des produits au moins une fois pendant la procédure MRP / DCP.

Tableau 4

Résultats d'une enquête de demande d'autorisation de mise sur le marché utilisant MRP / DCP

Total Procédures menant à l'AMM Procédures pour lesquelles une licence n'est pas délivrée Référence CMDh
Terminé dans tous les États membres 174 (84%) 156 (75%) 9 (4%) 9 (4%)
Retrait de ≥ 1 État membreun 20 (10%) 19 (9%) 0 1 (<1%)
Annulé tout Les États membres avant de demander le CMDhb 14 (7%) 0 14 (7%) 0
Nombre total de procédures 208 (100%) 175 (84%) 23 (11%) 10 (5%)

Discussion

Nous avons fourni un aperçu complet de MAA via MRP / DCP. Nous avons constaté que CMDh n'est adressé qu'à un nombre limité de demandes, et la plupart de ces renvois ont été faits à l'AG. Les objections de PSRPH à la conception des essais cliniques et à la démonstration de l'équivalence thérapeutique et de la bioéquivalence étaient susceptibles d'entraîner un échec de licence, tandis que les discussions sur la qualité ou la réglementation ont rarement abouti à un échec de licence au cours de la procédure. Certains facteurs, notamment le type de procédure, la base juridique et la durée de la procédure, étaient associés aux renvois au CMDh, mais pas à des taux plus élevés de résultats négatifs au moment du renvoi. Ensemble, ces données indiquent que la sous-performance des licences tardives pour les procédures MRP / DCP, i. Y. La fréquence d'échec des licences postérieures à l'expédition a considérablement diminué.

Il faut être très prudent lors de l'interprétation des résultats des procédures réglementaires. Nous avons défini un échec de licence comme une révocation ou une renonciation, mais cela ne signifie pas que la procédure a échoué. Inversement, cela peut indiquer que le DCP / MRP fonctionne comme prévu et prévenir les effets indésirables (potentiels) des produits indésirables atteignant les patients. De plus, notre étude s'est concentrée sur: en généraléchec de licence, ce qui signifie que nous n'avons pas pris en compte que certains produits peuvent avoir des indications restreintes et / ou des populations de patients à la fin de la procédure MRP / DCP. Les répondants à l'enquête ont indiqué que cela conduisait parfois à la décision de ne pas vendre le produit. Cependant, nous n'avons pas systématiquement étudié les causes profondes de ces limitations. Cela peut être un sujet à approfondir.

La fréquence de renvoi des autorisations de mise sur le marché au CMDh a considérablement baissé au fil des ans, reflétant les connaissances législatives. Une expérience accrue de ce cheminement a peut-être contribué à améliorer les AAM soumis par les entreprises, ainsi qu'au retrait précoce des demandes susceptibles de conduire à un renvoi. Les entreprises peuvent également adapter leurs stratégies de dépôt pour anticiper les problèmes réglementaires et déposer des dossiers dans certains États membres. Pour les régulateurs, apprendre de la réglementation signifie qu'il peut être plus facile pour eux de s'entendre sur les AAM dans les premiers stades de l'application, mais cela peut également réduire les désaccords entre les différents États membres en recevant des conseils sur ce qui est considéré comme une PSRPH (9). De plus, l'augmentation de l'information sur le résultat des renvois et des procédures d'arbitrage apportera une plus grande clarté dans l'interprétation du PSRPH et empêchera les renvois. Le CMDh développe constamment une interprétation harmonisée des orientations existantes (14). En outre, les efforts en cours pour harmoniser les produits qui ont conduit à des décisions divergentes des États membres au fil des ans (conduisant à des différences dans les indications autorisées, les contre-indications ou la posologie) permettront de réduire davantage les causes de désaccord (15).

Nos données indiquent clairement que les procédures MRP induisent des références CMDh plus fréquemment que les procédures DCP. Une explication possible de cette constatation est que RMS hésite à accepter des modifications du PCS existant ou du DCP dans une situation où l'ancien grand État membre n'existait pas encore. En outre, étant donné que DCP n'est pas une ancienne AMM, les entreprises peuvent plus facilement retirer les AMA en réponse aux objections soulevées lors de la procédure d'évaluation pour soumettre à nouveau différentes demandes ou dans différents États membres.

Les objections à la conception et aux résultats des essais cliniques ont probablement entraîné l'octroi de licences. Souvent, ces contradictions impliquaient des paramètres de bioéquivalence qui dépassaient les limites prédéfinies, même lorsque les études étaient bien conçues. Ces événements peuvent être le résultat de différences inattendues dans les caractéristiques du produit ou de découvertes accidentelles qui peuvent être difficiles à éviter. En revanche, il existe un certain nombre d'envois pour des raisons que le demandeur aurait pu empêcher en contactant les autorités compétentes trop tôt, telles que le choix du produit de référence ou la force de la dose. Par conséquent, une planification minutieuse des essais cliniques et l'examen des lignes directrices existantes pourraient réduire davantage les taux de référence.

Nous avons constaté que les procédures pouvant entraîner un échec de licence impliquaient moins de CMS que les procédures aboutissant à une AMM. Cela semble contradictoire car plus de CMS donnerait plus de chances d'être en désaccord. Une explication possible pourrait être que les candidats anticipent les objections et soumettent dans des États membres stratégiquement sélectionnés. Par exemple, il a été reconnu que le MRP / DCP est sous-utilisé dans le secteur des médicaments en vente libre en raison des différences d'approche des médicaments en vente libre dans les États membres (16). Bien que nous n'ayons pas remarqué les inconvénients d'une autorisation plus fréquente des médicaments sur ordonnance par rapport aux médicaments sur ordonnance, les entreprises peuvent anticiper les préoccupations au cours de la procédure et effectuer plusieurs procédures pour le même produit et donc se tourner vers moins.

Nous avons constaté que les cinq RMS représentaient 78% de tous les renvois. Cependant, ces cinq pays ont également agi en tant que RMS pour 69% de toutes les AMM existantes incluses dans l'indice des produits de reconnaissance mutuelle (tableau S4) (12). Les classes ATC de produits autorisés étaient également réparties de manière inégale sur RMS (données non présentées), ce qui peut également expliquer certains des changements observés dans les taux d'erreur de licence observés dans notre étude. Il peut être intéressant d'étudier plus avant les causes profondes des écarts dans les taux d'erreur de licence RMS.

Nos données d'enquête montrent qu'à un moment donné, 16% de tous les AAM ont été abolis dans un ou tous les États membres par le biais de procédures MRP / DCP. Cela indique que les entreprises peuvent anticiper les objections et prendre des mesures d'atténuation.

Forces et limites

Notre étude a été la première à fournir un aperçu complet de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) grâce à la reconnaissance mutuelle et aux procédures décentralisées. Une limitation importante de notre étude est que les MAA qui n'ont pas abouti à la référence de divers attributs n'étaient disponibles que sur un niveau agrégé, comme la base juridique, le statut de prescription et la procédure. Bien que ceux-ci n'aient pas montré de différences majeures au fil des ans, nous n'avons pas été en mesure d'effectuer des analyses multivariées pour identifier les variables explicatives des changements dans la fréquence des renvois au fil du temps. D'autres variables, y compris RMS, classe ATC et voie d'administration, n'étaient pas disponibles dans leur ensemble.

Plusieurs sources de données ont été nécessaires pour obtenir une image complète des résultats des procédures MRP / DCP. Bien qu'il soit préférable d'utiliser une seule source de données, l'utilisation de plusieurs sources de données nous a permis de valider nos résultats. Par exemple, il peut ne pas être possible d'extrapoler les résultats de notre enquête à tous les utilisateurs des procédures MRP / DCP, car notre échantillon ne comprend que quelques sociétés de génériques. Cependant, dans notre enquête, 10 des 208 procédures (4,8%) dans une référence CMDh. Ceci est comparable au nombre de références incluses dans la base de données CMDh (377/10 392 = 3,6%), ce qui rassure quant à la représentativité de l'échantillon de l'enquête. Les données de la présente étude sont également cohérentes avec les données d'une autre étude qui a enquêté sur l'échec de la licence des demandes de DCP déposées aux Pays-Bas et a constaté que 9,8% était dû à l'échec de la licence (Langedijk et al., Manuscrit en préparation). This is in the same range as the 7.9 % observed in our survey (where 7 % of the applications were withdrawn prior to CMDh referral and an estimated 0.9 % failed during CMDh referral).

Conclusion

A limited number of MRP/DCP procedures in our study ended in a CMDh referral, and the frequency of referrals has decreased substantially in recent years, indicating that companies and regulators have learnt to prevent late-stage failures of MAAs via the MRP/DCP. Ever-increasing experience in using the MRP/DCP results in a growing body of information about past referral outcomes that may facilitate the development of strategies to prevent licensing failure late in the procedure. Ongoing harmonisation activities on the side of regulatory authorities will likely lead to a further reduction of licensing failure during the MRP/DCP procedure.

Electronic supplementary material

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Acknowledgments

This research has been performed within the context of “Escher Projects” that resides under the umbrella of Dutch public-private partnership Top Institute Pharma (www.ti-pharma.com) and has received funding from European Federation of Pharmaceutical Industry & Associations (EFPIA) and the Association of the European Self-Medication Industry (AESGP). The authors would like to thank all companies participating in the survey, as well as discussions about the results with the participants at the Escher Workshop organised in Utrecht on May 13, 2014. Parts of this research have been published in the report: ‘Improving the EU system for marketing authorisation: Learning from regulatory practice’ that can be downloaded from http://escher.tipharma.com/. The views expressed in this article are the personal views of the authors and may not be understood or quoted as being made on behalf of or reflecting the position of the Medicines Evaluation Board (MEB).

Les références

2. Council of European Communities. (1993). Council Regulation (EEC) No 2309/93 of 22 July 1993 laying down Community procedures for the authorization and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. OJ No L 214 of 24. 8. 1993, p. 1. http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_1993_2309/reg_1993_2309_bg.pdf. Accessed 30 Apr 2014
3. Putzeist M, Mantel-Teeuwisse AK, Aronsson B, Rowland M, Gispen-de Wied CC, Vamvakas S, et al. Factors influencing non-approval of new drugs in Europe. Nat Rev Drug Discov. 2012;11e(12):903–904. doi: 10.1038/nrd3894. (PubMed) (CrossRef) (Google Scholar)
4. Eichler HG, Aronsson B, Abadie E, Salmonson T. New drug approval success rate in Europe in 2009. Nat Rev Drug Discov. 2010;9e(5):355–356. doi: 10.1038/nrd3169. (PubMed) (CrossRef) (Google Scholar)

7e European Commission. (2004) Directive 2004/27/EC. Official Journal L 136, 30/4/2004 p. 34 – 57.

8e European Commission. Directive 2001/83/EC. Official Journal L 311, 28/11/2001, p. 67. 2001.

11e Co-ordination group for Mutual recognition and Decentralised procedures – human (CMDh). (2014). CMDh referrals. http://www.hma.eu/cmdh.html. Accessed 3 Jul 2014
Analyse des demandes d'autorisation de mise sur le marché par reconnaissance mutuelle et procédures décentralisées en Europe ☏ mutuelle entreprise
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